طور معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وباحثون آخرون استراتيجية متعددة الجوانب لتحديد الناقلات التي تستخدمها الأدوية المختلفة. لقد كشف نهجهم، الذي يستخدم نماذج الأنسجة وخوارزميات التعلم الآلي، أن المضادات الحيوية الموصوفة بشكل شائع ومخففات الدم يمكن أن تتداخل مع بعضها البعض. الائتمان: خوسيه لويس أوليفاريس، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا
باستخدام خوارزمية التعلم الآلي، يمكن للباحثين التنبؤ بالتفاعلات التي يمكن أن تتداخل مع فعالية الدواء.
أي دواء يؤخذ عن طريق الفم يجب أن يمر عبر بطانة الجهاز الهضمي. تساعد البروتينات الناقلة الموجودة في الخلايا التي تبطن الجهاز الهضمي في هذه العملية، ولكن بالنسبة للعديد من الأدوية، من غير المعروف أي من تلك الناقلات تستخدم للخروج من الجهاز الهضمي.
يمكن أن يساعد تحديد الناقلات التي تستخدمها أدوية معينة في تحسين علاج المرضى لأنه إذا اعتمد دواءان على نفس الناقل، فيمكن أن يتداخلا مع بعضهما البعض ولا ينبغي وصفهما معًا.
قام الباحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، ومستشفى بريجهام للنساء ، وجامعة ديوك بتطوير استراتيجية متعددة الجوانب لتحديد الناقلات التي تستخدمها الأدوية المختلفة. لقد كشف نهجهم، الذي يستخدم نماذج الأنسجة وخوارزميات التعلم الآلي، أن المضادات الحيوية الموصوفة بشكل شائع ومخففات الدم يمكن أن تتداخل مع بعضها البعض.
"أحد التحديات في نمذجة الامتصاص هو أن الأدوية تخضع لناقلات مختلفة. تدور هذه الدراسة حول كيفية نمذجة تلك التفاعلات، والتي يمكن أن تساعدنا في جعل الأدوية أكثر أمانًا وفعالية، والتنبؤ بالسميات المحتملة التي ربما كان من الصعب التنبؤ بها حتى الآن MIT. ، أخصائي أمراض الجهاز الهضمي في مستشفى بريجهام والنساء، والمؤلف الرئيسي للدراسة.
إن معرفة المزيد عن الناقلات التي تساعد الأدوية على المرور عبر الجهاز الهضمي يمكن أن يساعد أيضًا مطوري الأدوية على تحسين قابلية امتصاص الأدوية الجديدة عن طريق إضافة سواغات تعزز تفاعلاتها مع الناقلات.
باحثو ما بعد الدكتوراه السابقون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، يونهوا شي ودانييل ريكر، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة، التي نُشرت مؤخرًا في مجلة Nature Biomedical Engineering .
نقل المخدرات
وقد حددت الدراسات السابقة العديد من الناقلات في الجهاز الهضمي التي تساعد الأدوية على المرور عبر بطانة الأمعاء. ثلاثة من أكثر الأساليب استخدامًا، والتي كانت محور الدراسة الجديدة، هي BCRP، وMRP2، وPgP.في هذه الدراسة، قام ترافيرسو وزملاؤه بتعديل نموذج الأنسجة الذي طوروه في عام 2020 لقياس قابلية امتصاص دواء معين. يمكن استخدام هذا الإعداد التجريبي، المعتمد على الأنسجة المعوية للخنازير المزروعة في المختبر، لتعريض الأنسجة بشكل منهجي لتركيبات دوائية مختلفة وقياس مدى جودة امتصاصها.
ولدراسة دور الناقلات الفردية داخل الأنسجة، استخدم الباحثون خيوطًا قصيرة من RNAلحمض النووي الريبي تسمى siRNA للقضاء على تعبير كل ناقل. وفي كل قسم من الأنسجة، قاموا بإسقاط مجموعات مختلفة من الناقلات، مما مكنهم من دراسة كيفية تفاعل كل ناقل مع العديد من الأدوية المختلفة.
"هناك عدد قليل من الطرق التي يمكن أن تسلكها المخدرات من خلال الأنسجة، لكنك لا تعرف أي طريق. يمكننا أن نغلق الطرق بشكل منفصل لنعرف، إذا أغلقنا هذا الطريق، هل ما زال الدواء يمر عبره؟ يقول ترافيرسو: "إذا كانت الإجابة بنعم، فهذا يعني أنها لا تستخدم هذا الطريق".
واختبر الباحثون 23 عقارًا شائع الاستخدام باستخدام هذا النظام، مما سمح لهم بتحديد الناقلات التي يستخدمها كل من هذه الأدوية. بعد ذلك، قاموا بتدريب نموذج للتعلم الآلي على تلك البيانات، بالإضافة إلى بيانات من العديد من قواعد بيانات الأدوية. تعلم النموذج كيفية التنبؤ بالأدوية التي ستتفاعل مع الناقلات، بناءً على أوجه التشابه بين التركيب الكيميائي للأدوية.
وباستخدام هذا النموذج، قام الباحثون بتحليل مجموعة جديدة من 28 عقارًا مستخدمًا حاليًا، بالإضافة إلى 1595 دواءً تجريبيًا. أنتجت هذه الشاشة ما يقرب من 2 مليون تنبؤ بالتفاعلات الدوائية المحتملة. وكان من بينها التنبؤ بأن الدوكسيسيكلين، وهو مضاد حيوي، يمكن أن يتفاعل مع الوارفارين، وهو دواء مخفف للدم يوصف عادة. ومن المتوقع أيضًا أن يتفاعل الدوكسيسيكلين مع الديجوكسين، الذي يستخدم لعلاج قصور القلب، وليفيتيراسيتام، وهو دواء مضاد للنوبات، وتاكروليموس، وهو مثبط للمناعة.
تحديد التفاعلات
ولاختبار هذه التوقعات، نظر الباحثون في بيانات حوالي 50 مريضًا كانوا يتناولون أحد هذه الأدوية الثلاثة عندما تم وصف الدوكسيسيكلين لهم. وأظهرت هذه البيانات، التي جاءت من قاعدة بيانات المرضى في مستشفى ماساتشوستس العام ومستشفى بريجهام والنساء، أنه عندما تم إعطاء الدوكسيسيكلين للمرضى الذين يتناولون الوارفارين بالفعل، ارتفع مستوى الوارفارين في مجرى الدم لدى المرضى، ثم انخفض مرة أخرى بعد ذلك. توقف عن تناول الدوكسيسيكلين.وأكدت هذه البيانات أيضًا تنبؤات النموذج بأن امتصاص الدوكسيسيكلين يتأثر بالديجوكسين، والليفيتيراسيتام، والتاكروليموس. وكان هناك اشتباه سابقًا في تفاعل عقار واحد فقط من تلك الأدوية، وهو تاكروليموس، مع الدوكسيسيكلين.
يقول ترافيرسو: "هذه هي الأدوية شائعة الاستخدام، ونحن أول من توقع هذا التفاعل باستخدام هذا النموذج المتسارع في السيليكو وفي المختبر". "يمنحك هذا النوع من النهج القدرة على فهم الآثار المحتملة للسلامة الناتجة عن إعطاء هذه الأدوية معًا."
بالإضافة إلى تحديد التفاعلات المحتملة بين الأدوية المستخدمة بالفعل، يمكن أيضًا تطبيق هذا النهج على الأدوية التي هي قيد التطوير حاليًا. وباستخدام هذه التكنولوجيا، يستطيع مطورو الأدوية ضبط تركيبة جزيئات الدواء الجديدة لمنع التفاعلات مع الأدوية الأخرى أو تحسين قابليتها للامتصاص. Vivtex، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية شارك في تأسيسها في عام 2018 كل من توماس فون إرلاخ، باحث سابق في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وأستاذ معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا روبرت لانجر، وترافيرسو لتطوير أنظمة جديدة لتوصيل الأدوية عن طريق الفم، تسعى الآن إلى تحقيق هذا النوع من ضبط الأدوية.
